埃隆·里夫·馬斯克，美國國家工程院院士，同時長期霸占“世界首富”的名號，他如此評價mRNA技術(shù)：“基本上你可以用mRNA治愈一切。mRNA就像計算機程序，通過對這種合成病毒進行編程，它可以執(zhí)行你所需的任何操作。甚至，把人類變成蝴蝶?！?/span>
這并不是空穴來風(fēng)，事實上，人類不僅在向外探索宇宙之廣，同時也在向內(nèi)深入分子之微。新一場的醫(yī)學(xué)革命已經(jīng)轟轟烈烈地席卷而來。諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎的兩次頒發(fā)，便已證明mRNA技術(shù)必然是人類醫(yī)學(xué)的未來。
譚蔚泓。杭州醫(yī)學(xué)所 供圖
? ?mRNA技術(shù)，從“冷門”到被寄予厚望
2023年，卡塔琳·考里科（Katalin Karikó）和德魯·韋斯曼（Drew Weissman）因在信使RNA（mRNA）核苷堿基修飾方面的突破性發(fā)現(xiàn)，這些發(fā)現(xiàn)有力地促進了開發(fā)出有效的mRNA疫苗來對抗COVID－19，他們因此榮獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。
2024年的10月7日，瑞典卡羅琳醫(yī)學(xué)院宣布，將2024年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎再次授予給RNA領(lǐng)域的科學(xué)家?？茖W(xué)家維克托·安布羅斯（Victor Ambros）和加里·魯夫昆（Gary Ruvkun），因為發(fā)現(xiàn)了微小RNA（miRNA）及其在基因調(diào)控中的關(guān)鍵作用，揭示了基因調(diào)控的新維度，成為獲獎得主。
在很長的時間里，mRNA技術(shù)都是一個冷門領(lǐng)域，2020年席卷全球的新冠疫情徹底改變了這一切。mRNA的首次被成功提取是在1960年，60年后，新冠mRNA疫苗作為科技創(chuàng)新的一次重大突破應(yīng)運而生、橫空出世，在全球藥物研發(fā)領(lǐng)域掀起了一場mRNA浪潮。
mRNA是什么？它的全稱是Messenger RNA，中文譯名“信使核糖核酸”，是由DNA的一條鏈作為模板轉(zhuǎn)錄而來，是一類核糖核酸分子，它主要負責(zé)傳遞遺傳信息、直接指導(dǎo)蛋白質(zhì)合成。就像馬斯克說的，mRNA像電腦程序。我們每個人都由數(shù)百萬種微小的蛋白質(zhì)分子組成，mRNA就是一個蛋白質(zhì)分子制造工廠，當你體內(nèi)的某個蛋白質(zhì)分子出現(xiàn)了問題，mRNA技術(shù)可以制造出新的蛋白質(zhì)，并對你有問題的地方進行靶向遞送，從而修復(fù)問題。
全球生物技術(shù)和藥物研發(fā)領(lǐng)域的傳奇人物、美國最年輕的三院院士羅伯特·蘭格（Robert Langer），曾發(fā)布評論：“這種技術(shù)除了重編程干細胞外還可以用于其他的領(lǐng)域，如藥物、疫苗等；它幾乎可以治療所有疾病，從而拯救成千上萬的生命?！彼?，他創(chuàng)立了專注于mRNA技術(shù)Moderna公司，旨在“Modified RNA”。這個公司率先利用mRNA技術(shù)開發(fā)出新冠疫苗，一度市值超600億美元。
Moderna并非mRNA唯一的角斗士，全球各個國家的政府、各大制藥公司自2020年起，皆開始積極布局mRNA賽道。不僅是新冠疫苗類的預(yù)防性疫苗，利用mRNA技術(shù)，還可以針對疾病開發(fā)出治療性疫苗和治療性藥物。對于人類疾病，這是一種顛覆性技術(shù)，mRNA為預(yù)防和治愈各類傳染病和癌癥帶來了前所未有的可能和希望。
早在mRNA成為時代不可阻擋的洪流前，中國也有科研團隊以敏銳的嗅覺注意到這個充滿不可限量未來的領(lǐng)域，那就是中國科學(xué)院杭州醫(yī)學(xué)研究所（以下簡稱杭州醫(yī)學(xué)所）。成立于2019年5月8日的杭州醫(yī)學(xué)所，一開始就將核酸分子醫(yī)學(xué)作為主攻方向。相關(guān)團隊堅持研究從分子水平理解疾病發(fā)生發(fā)展與轉(zhuǎn)歸過程，發(fā)展分子診療新方法，構(gòu)建精準的分子疾病分類，進而制定有效健康干預(yù)方案和策略的醫(yī)學(xué)研究與實踐模式。
? ?分子醫(yī)學(xué)：最鋒利的劍與最堅實的盾
在當今時代，科技是對抗疾病最重要的武器，分子醫(yī)學(xué)就是現(xiàn)代人類手中最鋒利的劍與最堅實的盾，正以前所未有的速度改變著人類的健康圖景。
人體就是一臺“分子機器”，不同器官上的發(fā)病原因都可以在分子水平上找到答案。在分子層面上了解疾病發(fā)生、發(fā)展的過程，在分子層面診斷、治療、預(yù)防疾病既恰逢其時，亦是大勢所趨。
分子醫(yī)學(xué)是分子生物學(xué)發(fā)展下催生的新學(xué)科。隨著對DNA、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)等生物大分子的研究和解析，人類對人體和生命活動的認識逐步進入到分子水平。同時，基因工程技術(shù)、PCR技術(shù)、基因測序技術(shù)等前沿技術(shù)也迅猛發(fā)展，為分子診療提供技術(shù)支撐，進一步推動了分子醫(yī)學(xué)的進步。
? “駕馬車的人”的責(zé)任和使命
mRNA作為一種核酸分子，在分子醫(yī)學(xué)中應(yīng)用潛力巨大。杭州醫(yī)學(xué)所從很早開始，便在核酸領(lǐng)域進行了前瞻性的布局。
杭州醫(yī)學(xué)所擁有全球唯一一家公開的核酸適體篩選中心，為mRNA靶向遞送技術(shù)的相關(guān)研究打下基礎(chǔ)。核酸適體就是核酸分子家族里的一種“抗體”，它是一類能夠特異性結(jié)合目標分子的單鏈核酸分子，能夠被應(yīng)用來檢測疾病和治療疾病。
杭州醫(yī)學(xué)所很早便將人工智能技術(shù)引入核酸適體的設(shè)計和篩選，提高篩選效率，降低研發(fā)成本，為開發(fā)新型診斷工具和靶向治療手段提供了強有力的支持。值得一提的是，今年諾貝爾化學(xué)獎授予了戴維·貝克（David Baker）、德米斯·哈薩比斯（Demis Hassabis）和約翰·江珀（John M． Jumper），因為他們開發(fā)了AlphaFold模型，通過AI計算方法設(shè)計出了自然界中不存在的新型蛋白質(zhì)。這與杭州醫(yī)學(xué)所的科研思路不謀而合。
在這個領(lǐng)域，杭州醫(yī)學(xué)所開發(fā)了業(yè)界首個核酸適體抗原POCT檢測試劑盒及核酸適體傳感芯片，針對新冠病毒、猴痘病毒的檢測試劑盒，實現(xiàn)感染者的快速篩查成功；成功進行了全球首個核酸適體核素造影劑進入臨床試驗，對漏檢微小病灶進行特異性檢出，“點亮”了人體內(nèi)腫瘤。
杭州醫(yī)學(xué)所凝練了重大攻堅項目“腫瘤mRNA疫苗研發(fā)”，旨在研發(fā)出個性化mRNA腫瘤疫苗，打造mRNA疫苗研發(fā)共性技術(shù)平臺，推動研發(fā)管線。揭示抗原進化、mRNA結(jié)構(gòu)與翻譯表達、序列優(yōu)化與高效合成及療效、安全性的基本規(guī)律，能夠為未來開發(fā)mRNA藥物與疫苗奠定基礎(chǔ)。同時，基于核酸適配體組學(xué)，凝練重大攻堅項目“單細胞分子圖譜技術(shù)”，利用核酸適體將高通量測序的能力轉(zhuǎn)變?yōu)閷毎P(guān)鍵分子（蛋白質(zhì)、糖類、代謝物等）的高通量表征，能夠推動腫瘤精準分型分治。針對三陰性乳腺癌難診難治的臨床問題，杭州醫(yī)學(xué)所利用核酸適體測序技術(shù)，整合現(xiàn)有單細胞組學(xué)，發(fā)展基于表面蛋白的三陰性乳腺癌分型分治性體系，取得了極好的臨床效果。
與此同時，杭州醫(yī)學(xué)所正在推動杭州核酸藥谷的建設(shè)。核酸藥物是全球性質(zhì)的戰(zhàn)略新興產(chǎn)業(yè)，承載著巨大的市場潛力和發(fā)展前景。憑借在核酸分子領(lǐng)域有深厚積累和技術(shù)優(yōu)勢，杭州醫(yī)學(xué)所已在積極推動打造以核酸藥物為特色賽道的產(chǎn)學(xué)研醫(yī)用高地——核酸藥谷，聚焦六大前沿技術(shù)領(lǐng)域，包括小核酸藥物、靶向核酸適體藥物、mRNA藥物與疫苗、核酸基因療法、核酸診斷技術(shù)以及核酸組學(xué)技術(shù)，努力實現(xiàn)從核酸藥物領(lǐng)域科學(xué)到技術(shù)的轉(zhuǎn)化，搶占全球核酸技術(shù)的制高點。
站在mRNA技術(shù)歷史與未來的交匯點上交叉點上，杭州醫(yī)學(xué)所的全體科研人員想要成為駕馬車的人，把握分子醫(yī)學(xué)在中國的前進方向。這份“沖動”并非為了金錢與名利，而是想要從分子的層面真正地、徹底地解決中國人民乃至人類的疾苦。
這是責(zé)任，亦是使命。
（作者系中國科學(xué)院院士、杭州醫(yī)學(xué)所所長，本報記者趙廣立編輯整理。）
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