【中國科學報】黃荷鳳院士：從源頭阻斷缺陷，助力ART子代近遠期健康
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“通過輔助生殖技術（ART）出生的小孩是否健康？”
這是中國科學院院士黃荷鳳在從醫(yī)過程中經(jīng)常被患者問到的問題。她說，這個問題看似簡單，實則非常重要。從近期來看，是指孩子出生后是否有明顯的身體結構異常，即出生缺陷；從遠期來看，則是指孩子長大后是否會出現(xiàn)一些遲發(fā)性的健康問題，如糖尿病、高血壓、腫瘤等。
為了能夠更好地解答患者的核心健康訴求，黃荷鳳帶領團隊構建ART出生隊列，針對ART出生子代近遠期健康風險的關鍵科學問題開展攻關，并通過多維度基礎研究闡明ART子代健康風險的潛在分子機制，其中部分成果已實現(xiàn)臨床轉化。例如革新助孕診療路徑、創(chuàng)建ART新技術，實現(xiàn)遺傳性出生缺陷源頭阻斷，顯著提升ART安全性和出生人口的健康水平，為生殖醫(yī)學的發(fā)展和人類全生命周期健康管理提供了科學支撐。
率先提出“配子源性疾病”理論
20世紀90年代，英國學者大衛(wèi)·巴克提出了“成人疾病的胎兒起源”（FOAD）理論，指出宮內(nèi)營養(yǎng)缺乏可擾亂胎兒基因編程，對遠期疾病發(fā)生有直接影響。而后FOAD理論逐漸過渡到“健康與疾病的發(fā)育起源”（DOHaD）理論。該理論表明，人類生命早期（胚胎、胎兒或嬰兒）在關鍵發(fā)育階段遭遇的不良環(huán)境（如營養(yǎng)不良、毒素暴露、壓力等）會通過表觀遺傳修飾、代謝編程等機制，導致器官功能或代謝途徑的永久性改變，從而增加成年后包括代謝性疾病、心血管疾病、癌癥、精神行為異常等慢性病的患病風險。
受此理論啟發(fā)，黃荷鳳對ART出生子代健康狀況進行了多年、多維度隨訪與流行病學研究，發(fā)現(xiàn)很多慢性疾病的源頭可以追溯到精原細胞（精子）和卵母細胞（卵子）階段的“表觀遺傳”改變。在生殖醫(yī)學領域，精子和卵子統(tǒng)稱為配子。因此，她創(chuàng)新性地提出了“配子源性疾病”理論，并帶領團隊開展了大量深入的基礎研究。
2022年5月18日，黃荷鳳與中國科學院院士徐國良團隊的合作成果發(fā)表于《自然》。該研究首次揭示了卵子源性糖尿病代際傳遞中卵母細胞表觀遺傳的精確調(diào)控機制，為糖尿病的配子起源提供了客觀依據(jù)，為生命早期防控糖尿病等成人慢性病提供了嶄新的科學視角和潛在防控靶點。
“很多人不知道，父母的健康狀態(tài)就像一個‘自動續(xù)寫’的生命密碼本?！秉S荷鳳團隊研究發(fā)現(xiàn)，不僅準媽媽的卵子可能攜帶“錯誤筆記”，如果準爸爸有長期飲酒、肥胖等問題，他的精子同樣可能把紊亂的表觀遺傳信息“刻錄”給下一代——這相當于在生命誕生前就埋下了健康隱患。
“想象孩子的基因是本書，表觀遺傳就是書頁上的批注。父母的生活習慣會直接影響這些批注的準確性?！秉S荷鳳特別提醒，育齡夫婦應重視“三個月黃金調(diào)理期”，“備孕不是準媽媽的單人任務。夫妻雙方應提前三個月調(diào)整作息，每天保證充足睡眠、加強運動，把身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）控制在理想?yún)^(qū)間——這些努力能有效擦除不良環(huán)境在遺傳密碼本上的‘錯誤批注’”。
“配子源性疾病”理論認為，在生殖過程中應盡量減少或避免對配子的不良干擾。黃荷鳳表示，這意味著在ART助孕過程中，需更加關注如何減少藥物干預，溫和地促進排卵，最大程度地減少母體雌激素水平等的波動，保護卵母細胞免受紊亂內(nèi)分泌環(huán)境的干擾。當胚胎在體外培養(yǎng)時，培養(yǎng)液應盡可能地模擬體內(nèi)胚胎生存環(huán)境。
“然而，無論我們?nèi)绾握{(diào)整和改進相關治療流程，與自然生殖相比，ART客觀存在的一些母體內(nèi)環(huán)境異常、體外操作等仍會不可避免地對配子和受精卵造成一定程度的損傷和干擾。”黃荷鳳呼吁，廣大女性應盡量在育齡期進行自然的妊娠分娩。只有當自然生殖遇到障礙時，才尋求生殖醫(yī)生的幫助，而醫(yī)生應嚴格掌握適應證，為患者優(yōu)先選擇盡可能簡單且符合生理條件的助孕方式。此外，醫(yī)療機構及相關部門應重視女性生育力保護，加大對公眾的科普力度，規(guī)范醫(yī)療人員操作，減少人工流產(chǎn)、生殖道感染及醫(yī)源性生育力破壞，從源頭減少生殖障礙性疾病的發(fā)生。
理論轉化臨床，維護全生命周期健康
“根據(jù)包括‘配子源性疾病’理論在內(nèi)的發(fā)育源性疾病理論的最新進展，從各個環(huán)節(jié)重視婦女兒童全生命周期健康管理對于提高人口質(zhì)量具有重要意義。科學的婦幼保健管理可以阻斷遠期疾病的發(fā)生。”黃荷鳳說。
孕前管理方面，黃荷鳳提倡適齡生育、科學備孕。她表示，高齡妊娠不僅提高孕婦流產(chǎn)、早產(chǎn)、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病等妊娠并發(fā)癥發(fā)生率，也提高了后代出生缺陷、胎兒生長受限等發(fā)生率，是威脅母胎安全的獨立因素。
“如今對ART的要求是不僅要‘懷得上’，還要‘生得好’，同時減少ART并發(fā)癥對母親的傷害?！秉S荷鳳表示，促排卵治療、胚胎體外培養(yǎng)、植入前遺傳學檢測等操作會導致母體與配子／胚胎處于異常生理狀態(tài)，因此需要對ART的操作流程和適應證進行嚴格的質(zhì)控，減少醫(yī)源性多胎，優(yōu)化臨床路徑。
另外，孕前－妊娠期全程一體化隨訪可以減少高危妊娠并發(fā)癥發(fā)生率及重癥監(jiān)護室新生兒轉入率，保障母胎獲得更好的結局。黃荷鳳表示，妊娠期管理需要加強對高危人群妊娠并發(fā)癥的預防和篩查，及早診斷及干預，為母胎健康保駕護航。
此外，各類孕婦學校、科普讀物、公眾號等媒體渠道應提供孕期飲食攝入指南以及出生后嬰幼兒的科學喂養(yǎng)方案，指導孕期體重的合理增長，提倡母乳喂養(yǎng)，關注嬰幼兒關鍵發(fā)育節(jié)點的發(fā)育情況。
黃荷鳳表示，早期膳食結構對子代腸道菌群的建立和維持具有重要意義，與遠期成人疾病密切相關。在兒童保健管理方面，應加強隨訪，定期監(jiān)測評估兒童體格生長發(fā)育和精神心理情況，對肥胖、近視、心理健康等高發(fā)兒童健康問題早發(fā)現(xiàn)早干預。
人口健康領域未來研究三大方向
當前，我國人口正由高數(shù)量增長轉變?yōu)楦哔|(zhì)量增長，而出生缺陷是影響我國人口質(zhì)量的重要因素。有研究顯示，3％～5％的活產(chǎn)兒存在出生缺陷，15％～25％的出生缺陷是由遺傳性疾病所致，其中染色體異常和單基因遺傳病為最主要的類型。
面向未來，黃荷鳳表示，發(fā)育源性疾病理論的研究主要有三大方向。
一是深入發(fā)病機制的基礎研究?！熬拖裼嬎銠C系統(tǒng)存在底層代碼，表觀遺傳修飾異常正是發(fā)育源性疾病的‘程序漏洞’?！秉S荷鳳用計算機術語比喻研究重點。她指出，當前學界對胚胎發(fā)育期的基因表達調(diào)控機制認知仍存在大片盲區(qū)，“只有破解這些生命初始階段的‘源代碼’，才能找到精準干預的靶點”。
二是建立大規(guī)模隊列研究，整合多組學數(shù)據(jù)庫。據(jù)悉，黃荷鳳團隊從20年前就開始了大規(guī)模ART子代隊列隨訪研究，發(fā)現(xiàn)ART子代心血管疾病、脂代謝異常、糖尿病等慢性疾病的風險顯著增加。她表示，發(fā)育源性疾病的流行病學調(diào)查既往以回顧性分析研究為主，亟須整合資源，針對各類可能引起發(fā)育源性疾病的暴露因素開展大規(guī)模前瞻性隊列研究。此外，開展臨床干預性試驗研究也十分必要。
黃荷鳳團隊目前已啟動中國百萬新生兒多組學計劃（CBO）。這項覆蓋全國的前瞻性研究，旨在通過多維度生物信息整合，填補我國新生兒多組學數(shù)據(jù)庫領域的空白，重塑兒童健康管理新范式?！邦A計到2030年，CBO計劃將完成首期百萬級樣本采集。項目預期形成的海量生物信息庫，不僅為醫(yī)藥研發(fā)提供基線數(shù)據(jù)支撐，更將推動我國精準醫(yī)學研究進入組學時代?！秉S荷鳳說。
三是促進研究成果的臨床轉化。發(fā)育源性疾病理論為提升國民健康質(zhì)量提供了重要突破口。該理論揭示，通過表觀遺傳機制，人口健康質(zhì)量可實現(xiàn)代際傳遞。黃荷鳳指出，當前醫(yī)學界亟需將基礎研究轉化為可落地的三級預防策略，通過“關口前移”的健康管理模式，為每個生命周期的關鍵窗口提供精準守護。
“只有建立覆蓋全生命周期的健康管理體系，從胚胎發(fā)育到老年階段實施全程干預，才能真正實現(xiàn)‘健康中國’戰(zhàn)略中代際健康水平持續(xù)提升的目標?！秉S荷鳳透露，其團隊正致力于構建基于該理論的臨床轉化路徑，目前已形成覆蓋孕前干預、產(chǎn)前篩查和兒童早期發(fā)展的三級防控網(wǎng)絡。
這項覆蓋全國的前瞻性研究，旨在通過多維度生物信息整合，填補我國新生兒多組學數(shù)據(jù)庫領域的空白，重塑兒童健康管理新范式。“預計到2030年，CBO將完成首期百萬級樣本采集。項目預期形成的海量生物信息庫，不僅為醫(yī)藥研發(fā)提供基線數(shù)據(jù)支撐，更將推動我國精準醫(yī)學研究進入組學時代。”黃荷鳳說。
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